乙肝在研新药APG-1387，凋亡抑制蛋白，功能性治疗新方法

　　2020年欧洲肝脏研究年会上（EASL 2020），来自我国南方医科大学南方医院传染病科、江苏亚盛医药开发有限公司、广州顺健生物医药科技有限公司研究人员公布了靶向凋亡抑制蛋白（IAPs）增强肝内抗病毒免疫清除乙肝病毒感染。

　　乙肝在研新药APG-1387，凋亡抑制蛋白，功能性治疗新方法

　　本研究介绍的是乙肝在研新药APG-1387。由于乙肝病毒引起的慢性感染，目前抗病毒治疗药物仍然难以治愈。先前的研究表明，凋亡抑制蛋白（IAPs）可以阻止TNFα介导的感染肝细胞的杀伤，并导致乙肝病毒持续存在。APG-1387，是一种新型的以凋亡抑制蛋白（IAPs）为靶点的双价拮抗剂，在肿瘤治疗的临床试验中具有良好的耐受性，国内已获批联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤（见下方药监局药品审评中心临床默示许可）。

　　此外，以IAPs为靶点，研究人员评估了乙肝在研新药APG-1387的抗病毒功能，并在EASL 2020探讨了其体内机制。临床前研究方法：用重组人rAAV8-HBV1.3感染C57BL/6j小鼠，或将pAAV-HBV1.2质粒注入C57BL/6j和C3H/HeN小鼠株，建立3种免疫活性乙肝病毒携带者小鼠模型。静脉注射20毫克/千克的APG-1387，每周1次。

　　检测血清和肝脏标本中的乙肝病毒DNA、抗原及转氨酶的定量。TUNEL或裂解caspase-3免疫荧光染色检测细胞凋亡。流式细胞术分析肝内T细胞反应。用RNA-seq对治疗后肝组织进行转录组学分析。结果表明，在不同模型中使用APG-1387治疗4周至20周后，血清中的乙肝表面抗原、e抗原、HBV-DNA及感染肝脏中的乙肝核心抗原和病毒复制中间产物均被完全清除，停药后无复发。

　　注射APG-1387后，检测到乙肝核心抗原阳性肝细胞中裂解caspase-3的表达，血清转氨酶水平短暂升高，其峰值水平和基线的乙肝表面抗原水平相关。然而，pan-caspase抑制剂emricaan或Z-VAD-FMK不能阻断APG-1387的抗病毒作用。此外，APG-1387清除体内乙肝病毒被发现与肝内病毒的特异性CD4+和CD8+T细胞频率和功能的上调有关。

　　正如预期，APG-1387不能清除TNFα、CD4或CD8缺陷小鼠体内的乙肝病毒。最后对RNA-seq数据的基因集富集分析表明，APG-1387上调了多个免疫相关基因，类似于黑猩猩清除乙肝病毒时，肝脏中诱导的基因。结论：研究人员认为，APG-1387具有独特的细胞凋亡诱导和免疫调节机制，能有效清除慢性乙肝病毒感染。IAP拮抗剂的应用，可能是乙肝功能性治疗的一种新的免疫治疗策略。

　　中国临床试验数据库，APG-1387已经展开第2期针对慢性乙肝患者的联用恩替卡韦（ETV）的研究，试点医院：南方医科大学南方医院（见上图）。研究人员介绍乙肝在研新药APG-1387，它作为目前国内已获批的晚期实体瘤治疗药物，其靶向凋亡抑制蛋白（IAPs）靶点可作为潜在治疗慢性乙肝药物，在临床前研究发现，其可增强肝内抗病毒免疫清除乙肝病毒持续感染。

　　亚盛医药研发管线机制

　　小番健康结语：以上试验数据与基于IAPs靶点的乙肝在研新药APG-1387动物模型实验，发表于2020年8月27日11:15-11:30欧洲肝脏研究年会上。亚盛医药新药延伸：该公司致力于肿瘤、乙肝以及衰老相关疾病治疗领域开发创新药物的研发企业，2020年9月14日亚盛医药宣布，美国食品和药品监督管理局（FDA）授予原创新药MDM2-p53抑制剂APG-115的孤儿药资格，用于治疗胃癌。这也是APG-115获得的首个美国FDA授予孤儿药资格。