千帆竞发 百舸争流：中国肺癌自主知识产权第一个ALK TKI强大来袭

　　融媒体记者 秦苗

　　自肺癌的靶向药物从一代、二代、三代的孕育到诞生再到成长，这些被统称为“替尼”的小药丸正在呈现出一种“成熟靶点不断更新迭代，在研靶点不断创新突破”的新局面。ALK融合是非小细胞肺癌（NSCLC）被发现的第二个靶点，该靶点的突变常常被老百姓形象称之为“钻石突变”，因为仅10年的时间，临床中针对该靶点的药物已研发出第一代、第二代、第三代，甚至第四代已经在路上。可以看到每一代都有不同的药物在狭窄的赛道中竞争，可谓千帆竞发百舸争流。

　　9月2日，《JAMA Oncology》发布了eXalt 3研究的最新数据，该研究比较了在未接受ALK抑制剂治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中，恩沙替尼与克唑替尼的疗效对比，结果显示，恩沙替尼在ALK阳性NSCLC患者中疗效显著优于克唑替尼，安全性可耐受。该药作为中国自主知识产权第一个ALK TKI，它具有作用机制明确，中国可获得、脑转移控制良好等强大优势。该研究结果的公布有可能将推动ALK阳性NSCLC患者一线治疗的变革，因此成为肺癌领域关注的焦点话题。视频加载中...

　　《医师报》就此采访了eXalt 3研究中国PI、广东肺癌研究所\广东省人民医院吴一龙教授。

　　药物在不断迭代，一代更比一代强

　　约5%的NSCLC患者存在ALK基因重排。第一代ALK TKI克唑替尼使用大约1年左右会发生耐药而导致疾病进展，第二代靶向药物将ALK阳性NSCLC患者的PFS显著延长。

　　eXalt 3 研究是一项全球开放多中心随机对照Ⅲ期一线临床研究，其研究结果首次公布于2020年1月28日世界肺癌大会（IASLC WCLC） 的主席会议上。结果显示，在ITT人群（意向人群）中，恩沙替尼的中位无进展生存期（mPFS）为25.8个月，克唑替尼的中位无进展生存期（mPFS）为12.7个月;在mITT人群（改良的意向人群即中心实验室复检为ALK阳性的患者)中，恩沙替尼组PFS中位数尚未达到，克唑替尼组为12.7个月;在mITT人群中，恩沙替尼组和克唑替尼组中位总生存率(OS) 均未达到。恩沙替尼具有良好的安全性，最常见的治疗相关不良反应仅为一过性皮疹。这一数据也于2021年9月2日 成功发布于《JAMA Oncology》。2020年8月8日WCLC会议中，吴一龙教授在大会发言中更新发布了恩沙替尼eXalt 3 研究最新的随访数据，ITT人群恩沙替尼组PFS达31.3个月。这一数据也为恩沙替尼一线适应证的增加提供了充分必要条件。

　　鉴于恩沙替尼在国内注册Ⅱ期临床研究中的优异表现，国家药品监督管理局(NMPA)于2020年11月19日核准签发了《药品注册证书》，标志着恩沙替尼正式在中国获批上市，成为中国第一个用于治疗ALK阳性NSCLC的国产1类新药。

　　国产好药 杀出重围

　　吴一龙教授介绍，eXalt 3研究中提出了一个全新的概念——mITT人群（改良的意向治疗人群）。ITT人群是指，经过不同中心的检测，只要符合入组条件即可入组。但不得不提，虽然现阶段很多医院已经建立了自己的检测平台，但检测质量却呈现良莠不齐的状态。甚至很多检测平台难以保证结果的一致性，那么在严格的临床试验中难免会出现偏差。

　　eXalt 3 研究中可以看出，在改良的ITT的人群中恩沙替尼的PFS疗效更好，这给我们临床带来一个思考，即除现阶段的检测市场仍然面临不规范的问题外，为之后临床研究质控的问题带来的启发——想要彻底避免假阳性和假阴性给实验结果带来影响，必须将入排标准统一化管理，也就是必须通过监管部门批准的统一机构复核，这样才能保证检测结果的一致性和可信性。

　　CSCO 指南作为中国临床诊疗遵循的基本策略，已成为国内医生在临床实践中遵循和认可的临床治疗标准和参考，自2015年《CSCO非小细胞肺癌指南》首次出版以来，经过每年一次更新已形成自己独特的风格。CSCO指南编写的基本原则，无论是Ⅰ级的推荐还是优先推荐，指南的入排标准都必须符合硬性的条件才能被采纳这些硬性条件主要基于国内外临床研究成果和 CSCO 专家意见，确定推荐等级。如药物必须有Ⅲ期的临床试验，来做坚实的循证医学基础。循证医学崇尚的是证据的级别，其中证据的最高等级就是国际、多中心临床试验Ⅲ期数据；同时具有境内或境外已获批的对应病种条件下的适应症，满足以上两点可作为一级推荐。如果只有临床试验结果，没有得到监管部门的批准，就把它列为是二级证据；假如药物已经在中国上市了，目前，由于中国的监管部门还未获批，目前恩沙替尼只能作为二级推荐，如果今年的监管部门批准，相信明年指南更新中，恩沙替尼即可更新为一线治疗一级推荐。

　　高效、低毒，且对脑转移疗效十分突出

　　现阶段，肿瘤治疗提倡全程管理，全程管理实际上是医生跟患者对总生存期提出的更高的要求，只有全程管理做得好，才能将患者的生存期延长。那么在药物选择较少的情况下，是不是将疗效好的药物用到最前面，就能获得更好疗效呢？

　　吴一龙教授谈到，如何在临床中选择哪种药物更好，这个问题对于医生和患者来讲，并不是一件简单的事情。如何选择合适的药物，不像过去那么简单，癌症治疗是一个不断做选择题的过程，充分了解每一种药物的特性和优缺点，才能做出性价比更高的选择。基于此，去年，中国胸部肿瘤研究协作组在吴一龙教授及其专家团队的组织下，制定了一套符合我国国情的肿瘤治疗价值评分系统——CTONG评分系统。CTONG评分系统结合有效性、安全性、生存质量和补偿四个方面，并给予它们不同的权重。吴教授介绍，将恩沙替尼放到这个标准里面，它满足了有效性、安全性和生活质量的评分标准。按照CTONG评分来看，只有后续治疗具有有效的药物，才能够说这个药放在前线使用我们是最有把握，当然在后续药物都能满足的条件下越好的药越是要先用，这也是全程管理基本原则。

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